Terapia genica per i bambini farfalla, confermati i risultati

Articolo di Rachele Mazzaracca – pubblicato il 13 dicembre 2021 su Osservatorio Terapie Avanzate

Qualche anno fa la storia di Hassan aveva fatto il giro del mondo: la terapia genica gli ha salvato la vita e oggi sta bene. A distanza di 5 anni la pelle trapiantata è sana, ce ne parla Michele De Luca

Nel 2015 Hassan, un bambino siriano di 7 anni affetto da epidermolisi bollosa giunzionale, è stato ricoverato nel centro ustioni dell’ospedale di Bochum in Germania per le ferite causate dalla rara patologia genetica che colpisce gli epiteli, ulteriormente aggravate da una infezione così grave da dovergli indurre il coma farmacologico. I medici, dopo aver fallito nel curare il piccolo paziente con le terapie disponibili, tentarono un’ultima cosa: contattarono il prof. Michele De Luca, Direttore del Centro di Medicina Rigenerativa (CMR) “Stefano Ferrari” dell’Università di Modena e Reggio Emilia e Direttore Scientifico di Holostem Terapie Avanzate, per produrre dei lembi di pelle da trapiantare in cui il gene difettoso era stato corretto. A distanza di 5 anni e 5 mesi, Hassan sta bene e la sua nuova pelle cresce con lui.

TERAPIA GENICA E EPIDERMOLISI BOLLOSA: L’INTERVENTO SALVAVITA

Tutto è iniziato con un piccolo lembo di pelle, quattro centimetri quadrati di epidermide non danneggiata dalle lesioni tipiche dell’epidermolisi bollosa che i chirurghi hanno prelevato da Hassan. Dopo aver inviato il tessuto a Modena, il gruppo di De Luca ha utilizzato la terapia genica per correggere il difetto genetico alla base della patologia. L’obiettivo era quello di usare un vettore virale – un retrovirus – per inserire una copia funzionale di LAMB3, gene che codifica per la laminina, che è una proteina fondamentale per tenere ancorato lo strato superficiale della pelle al derma. Quando questo gene non funziona, è sufficiente un piccolo trauma o uno sfregamento per provocare lesioni bollose molto dolorose sulla pelle e sugli altri epiteli (mucose, cornea, vie aeree superiori). Si tratta di una malattia genetica rara e grave che ha un grande impatto sulla vita di pazienti e famiglie e, nelle forme più gravi, può portare al decesso nei primi anni di vita.

Le colture di epidermide geneticamente corretta hanno permesso di produrre dei lembi abbastanza grandi – circa 1 metro quadrato in totale – da essere trapiantati sul corpo del bambino per sostituire la pelle danneggiata, pari all’80% del totale. Questo è stato possibile grazie all’autorizzazione per uso compassionevole, ottenuta in tempi brevi da parte delle autorità tedesche. Nel 2017 è stato quindi pubblicato su Nature lo studio su Hassan, il primo intervento salvavita al mondo basato sulla terapia genica con cellule staminali epidermiche geneticamente corrette per l’epidermolisi bollosa giunzionale. Le analisi fatte a distanza di 21 mesi avevano evidenziato livelli normali di laminina e la pelle trapiantata era in buone condizioni. “Il bambino, pur essendo in una situazione gravissima dal punto di vista della pelle, mostrava buone condizioni su mucose e altri epiteli. Questo ha facilitato le operazioni chirurgiche, fatte ormai più di 5 anni fa: basti pensare all’utilizzo della ventilazione artificiale e al rischio di causare serie lesioni all’esofago, cosa che per fortuna non si è presentata, facilitando la ripresa di Hassan”, commenta il professore.

OGGI LA PELLE DI HASSAN È INCREDIBILMENTE NORMALE

Se nel 2017 l’incredibile risultato aveva fatto il giro del mondo, restava da chiarire l’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Il follow-up a 5 anni e 5 mesi, i cui dati sono stati pubblicati il 9 dicembre sul New England Journal of Medicine, ha confermato che le colture di epidermide geneticamente corretta possono ricostruire estese aree del corpo in pazienti colpiti da epidermolisi bollosa giunzionale. “Il primo studio di fattibilità in questo ambito risale al 2006 ed era stato pubblicato su Nature Medicine e il caso di Hassan ha ulteriormente confermato quei risultati. La differenza è che in quel primo caso si trattava di un’area trattata molto più piccola, limitata a una porzione di pelle della gamba”, spiega Michele De Luca.

Nelle aree in cui è stata trapiantata la pelle geneticamente corretta non si sono più manifestate lesioni bollose. I test clinici, molecolari e cellulari hanno misurato diversi parametri come la presenza di melanina, la percezione del caldo, del freddo, del dolore, del tatto e ne hanno dimostrato l’adeguatezza. E, dato che gli esseri umani rinnovano l’intera l’epidermide ogni 1-2 mesi, nel corso di questi 5 anni la pelle di Hassan è già andata incontro a 30-60 cicli di rinnovamento, mantenendo la propria funzionalità e integrità. “La pelle di Hassan è incredibilmente normale: è stabile, robusta, idratata, guarisce in caso di lesioni e presenta ghiandole sebacee e sudoripare”, prosegue De Luca. “Se in questi 5 anni non sono stati necessari accorgimenti particolari per la pelle trapiantata, il 20% non trapiantato – scelta fatta perché al momento dell’operazione si presentava senza lesioni e si trattava di un intervento molto impegnativo – è stato medicato da personale medico ogni settimana per evitare la comparsa di lesioni bollose.” Come riportato nello studio, il COVID-19 ha avuto delle conseguenze anche in questo caso: le medicazioni settimanali sono saltate per alcuni mesi e si sono ripresentate le lesioni. Attualmente non è previsto il trattamento di quel 20% di pelle.

UN TRIAL CLINICO IN ARRIVO NEL 2022

Grazie all’utilizzo dei vettori retrovirali, che funzionano anche come dei “marchi genetici”, è stato possibile scoprire che le cellule che compongono la nuova pelle sono state generate da un numero finito di cellule staminali auto-rinnovanti in grado di produrre gli olocloni, fondamentali per rinnovare l’epidermide. “Nei prossimi mesi, all’inizio del 2022, dovrebbe finalmente partire un trial clinico di Fase II/III che coinvolgerà diversi centri europei tra Italia, Francia e Germania e che prevede l’arruolamento di 6 pazienti affetti dalla forma giunzionale. La terapia genica sperimentale che abbiamo messo a punto per l’epidermolisi bollosa e i risultati raggiunti oggi ci danno la spinta per proseguire in questo percorso incredibile ma non sempre facile”, racconta il direttore del CMR. Per arrivare a questo punto, infatti, sono stati necessari più di 15 anni di ricerca e procedure burocratiche – oltre alla costruzione del CMR e alla fondazione dello spin-off universitario Holostem Terapie Avanzate – per rispondere alle recenti normative per la produzione di terapie avanzate.

“La piattaforma di terapia genica messa a punto per l’epidermolisi bollosa giunzionale, modificata opportunamente, potrebbe in futuro essere applicata anche ad altre malattie. Un esempio è la forma distrofica, ma stiamo pensando anche ad altre patologie monogeniche (cioè causate dalla mutazione di un singolo gene), come l’ittiosi lamellare”, conclude Michele De Luca. Al di là delle difficoltà incontrate in questo percorso e grazie alla spinta data da due progetti finanziati dalla Regione Emilia Romagna, in questi anni a Modena si è costituita una rete di enti e, soprattutto, persone coinvolte nella gestione dell’epidermolisi bollosa – dal Centro di Ricerche Genomiche dell’Università di Modena e Reggio Emilia al Centro di Medicina Rigenerativa, dall’EB HUB all’associazione “Le Ali di Camilla”, dall’Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena a Holostem, – ed è diventato un punto di riferimento a livello mondiale per questa patologia.